Neumología

Capitulo 76. ENFERMEDADES PULMONARES POR HIPERSENSIBILIDAD

Las enfermedades por hipersensibilidad (alérgicas) del pulmón incluyen la neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca), la aspergilosis broncopulmonar alérgica y muchas reacciones farmacológicas. Se sospecha que las neumonías eosinofílicas y ciertas enfermedades granulomatosas pulmonares no infecciosas tienen un origen alérgico. El asma bronquial se comenta en el capítulo 68 y el asma profesional en el capítulo 75.

Las reacciones de hipersensibilidad (v. también cap. 148) se pueden clasificar en cuatro grupos en función de sus mecanismos patogénicos (v. tabla 76-1). Aunque esta clasificación ha sido criticada por ser demasiado simplista, resulta útil para entender las reacciones lesionales mediadas por mecanismos inmunes en los tejidos.

Las enfermedades pulmonares por hipersensibilidad pueden ser provocadas por más de un tipo de reacción de hipersensibilidad. Así, en la neumonitis por hipersensibilidad pueden estar implicadas las reacciones de tipo III y IV y en la aspergilosis broncopulmonar alérgica las de tipo I y III.

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NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD


Enfermedad pulmonar granulomatosa intersticial difusa por la respuesta alérgica frente a polvos orgánicos inhalados y, con menos frecuencia, a sustancias químicas sencillas.

La neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgica extrínseca) incluye numerosos ejemplos causados por agentes específicos. El pulmón del granjero, que se debe a la inhalación repetida de polvo del heno que contiene actinomicetos termófilos, es el prototipo.

Etiología y patogenia

El número de sustancias específicas que pueden producir una neumonitis por hipersensibilidad va en aumento. El responsable más habitual es un microorganismo o una proteína animal o vegetal extraña. Sin embargo, la inhalación de sustancias químicas simples en grandes cantidades también puede producir enfermedad. En la tabla 76-2 se recogen los antígenos responsables más frecuentes con ejemplos de las enfermedades que producen.

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Se piensa que la neumonitis por hipersensibilidad está mediada por mecanismos inmunes, aunque su patogenia no está aclarada por completo. Se suelen demostrar anticuerpos precipitantes contra el antígeno causal, lo que sugiere una reacción de tipo III, aunque la vasculitis no es frecuente. La posibilidad de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV está apoyada por la reacción tisular granulomatosa primaria y los hallazgos en modelos animales.

Sólo un pequeño porcentaje de los pacientes expuestos desarrollan síntomas y sólo semanas a meses después de la exposición, que es necesaria para la sensibilización. Se puede producir una enfermedad parenquimatosa crónica progresiva por la exposición continua o frecuente de bajo nivel al antígeno. Son poco frecuentes los antecedentes de enfermedad alérgica (p. ej., asma, fiebre del heno) y no se considera un factor predisponente.

La neumonitis intersticial granulomatosa difusa es característica, pero no definitiva ni específica. Se observa infiltración linfocitaria y por células plasmáticas en las vías aéreas y en los septos alveolares engrosados; los granulomas son únicos, no necrotizantes y se distribuyen de forma aleatorizada por el parénquima sin afectación de la red vascular. La fibrosis suele ser leve, aunque depende del estadio de la enfermedad. Se produce cierto grado de bronquiolitis en un 50% de los pacientes con pulmón del granjero.

Síntomas y signos

En la forma aguda se producen episodios de fiebre, escalofríos, tos y disnea en una persona sensibilizada previamente, típicamente a las 4 a 8 h de la nueva exposición. También se pueden producir náuseas, anorexia y vómitos. Se pueden auscultar estertores finos o medios inspiratorios, siendo poco frecuentes las sibilancias. Cuando se evita el antígeno, la intensidad de los síntomas disminuye en horas, aunque la recuperación completa puede tardar semanas y es posible que los episodios repetidos culminen en fibrosis pulmonar. La forma subaguda se desarrolla insidiosamente con tos y disnea durante días o semanas; progresa hasta obligar al ingreso del paciente. En la forma crónica se produce una disnea de esfuerzo progresiva, tos productiva, fatiga y pérdida de peso en meses o años; puede evolucionar a insuficiencia respiratoria.

Los hallazgos radiológicos varían desde la normalidad a la fibrosis intersticial difusa. También se pueden observar infiltrados nodulares o parcheados bilaterales, refuerzo de la trama broncovascular o un fino patrón acinar, que sugiere un edema pulmonar. Son poco frecuentes el derrame pleural y las adenopatías hiliares. La TC, sobre todo la de alta resolución, permite valorar mejor el tipo y la magnitud de las alteraciones, aunque no existen datos patognomónicos con esta técnica.

Las pruebas de función pulmonar muestran un patrón restrictivo con reducción de los volúmenes pulmonares, una menor capacidad de difusión del monóxido de carbono, alteraciones en la relación ventilación/perfusión e hipoxemia. La obstrucción aérea es poco frecuente en la forma aguda de la enfermedad, pero puede aparecer en la crónica. La eosinofilia es rara.

Diagnóstico

El diagnóstico se fundamenta en los antecedentes de exposición ambiental y la existencia de características clínicas, hallazgos radiológicos y resultados de las pruebas de función pulmonar compatibles. La presencia de anticuerpos precipitantes específicos contra el antígeno sospechoso en el suero confirma el diagnóstico, aunque ni su presencia ni su ausencia se consideran definitivos. Los antecedentes de exposición pueden aportar pistas (p. ej., personas expuestas en el trabajo en las que los síntomas desaparecen durante los fines de semana o reaparición de los síntomas a las 4 a 8 h de la nueva exposición). Puede no resultar fácil la obtención de antecedentes de exposición a antígenos causales, sobre todo para el pulmón del aire acondicionado (humidificador), y en algunos casos difíciles puede necesitarse ayuda de expertos que valoren el entorno. En los casos sorprendentes con antecedentes de exposición ambiental o sin ellos puede resultar útil la biopsia abierta del pulmón. Se suele emplear el lavado broncoalveolar para diagnosticar las neumopatías intersticiales, aunque no se ha establecido su utilidad. El número de linfocitos, sobre todo las células T, puede estar incrementado en casos de neumonitis por hipersensibilidad (y en la sarcoidosis). Puede predominar el subtipo CD8+ de células T (supresor/citotóxico) en algunas fases de la neumonitis por hipersensibilidad, mientras que en la sarcoidosis activa predominan los linfocitos de tipo CD4+ (colaboradores/inductores). La utilidad de la biopsia transbronquial es muy limitada y puede inducir a confusiones por el pequeño tamaño de las muestras.

El pulmón del granjero atípico (micotoxicosis pulmonar) consiste en un síndrome con fiebre, escalofríos y tos que se produce horas después de una exposición masiva al contenido mohoso de un silo (p. ej., al destaparlo); no se identifican precipitinas, lo que sugiere que el mecanismo no es inmunológico. Se suelen observar infiltrados pulmonares. Este proceso se relaciona con el contenido de un silo contaminado por Aspergillus y no se debe confundir con la enfermedad de los trabajadores de los silos, producida por la liberación de óxidos de nitrógeno tóxicos en los silos nuevos. El síndrome tóxico por polvo orgánico se caracteriza por fiebre y dolores musculares transitorios, asociados con síntomas respiratorios o no, y sin evidencia de sensibilización tras la exposición a polvos agrícolas (fiebre del grano). La fiebre del humidificador alude a casos producidos por sistemas de calefacción, aire acondicionado o humidificación contaminados (v. Síndrome del edificio enfermo, cap. 75). Se considera que las endotoxinas están implicadas en la etiología del síndrome tóxico por polvos orgánicos y en la fiebre del humidificador.

Se puede distinguir la neumonitis por hipersensibilidad de la psitacosis, la neumonía vírica y otras neumonías infecciosas mediante cultivos y pruebas serológicas. Dada la similitud de las características clínicas, de los hallazgos radiológicos y de los resultados de las pruebas de función pulmonar, puede resultar difícil diferenciar la fibrosis pulmonar idiopática (síndrome de Hamman-Rich, alveolitis fibrosante criptogenética, neumonía intersticial de Liebow) de la neumonitis por hipersensibilidad, sobre todo cuando no existen antecedentes claros de exposición previos al episodio agudo. Las distintas variantes de bronquiolitis en adultos (p. ej., bronquiolitis obliterante con neumonía en fase organizativa) pueden cursar como enfermedades restrictivas (intersticiales) y puede resultar difícil distinguirlas si no existen una historia concluyente o los hallazgos típicos en la biopsia pulmonar abierta.

Las evidencias de autoinmunidad, como los anticuerpos antinucleares positivos o las pruebas de fijación con látex o la coexistencia de una enfermedad del colágeno, indica un tipo idiopático o secundario de neumonía intersticial usual. Las neumonías eosinofílicas crónicas se suelen asociar con eosinofilia en sangre periférica. La sarcoidosis se suele asociar con hipertrofia ganglionar hiliar o paratraqueal y puede afectar a otros órganos. Los síndromes de angeítis-granulomatosis pulmonar (granulomatosis de Wegener, linfomatoide y alérgica o síndrome de Churg-Strauss) se asocian habitualmente a síntomas renales o de la vía respiratoria alta. El asma bronquial y la aspergilosis broncopulmonar alérgica producen eosinofilia y obstrucción de la vía aérea en lugar de alteraciones restrictivas.

Profilaxis y tratamiento

El tratamiento más eficaz es el cese de la exposición al antígeno causante. La enfermedad aguda es autolimitada si se evitan futuras exposiciones. Los factores socioeconómicos pueden imposibilitar el cambio de ambiente. También puede ser eficaz controlar el polvo o filtrar las partículas de polvo responsables mediante la utilización de mascarillas protectoras en las zonas contaminadas. En ocasiones se pueden emplear sistemas químicos para evitar el crecimiento de los gérmenes antigénicos (en el heno). La limpieza cuidadosa de los sistemas de ventilación húmedos y de las zonas de trabajo correspondientes también puede ser eficaz en determinadas situaciones.

Los esteroides pueden resultar útiles en los casos agudos o subagudos graves, aunque no se ha demostrado que modifiquen la evolución en la enfermedad crónica. La administración de 60 mg/d de prednisona v.o. durante 1 a 2 sem con posterior disminución de la dosis hasta 20 mg/d en las 2 sem siguientes y posteriores disminuciones de 2,5 mg a la semana hasta la retirada completa. La reaparición o progresión de los síntomas exige modificar este régimen de tratamiento. Los antibióticos no están indicados salvo que se produzca una sobreinfección.

NEUMONÍAS EOSINOFÍLICAS


Grupo de enfermedades de etiología conocida o desconocida que se caracterizan por infiltrados pulmonares con eosinófilos y frecuente eosinofilia en sangre periférica.

La neumonía eosinofílica se denomina a veces síndrome de infiltrados pulmonares con eosinofilia (IPE).

Etiología y patogenia

Entre las causas se incluyen parásitos (p. ej., nematelmintos, larvas de Toxocara, filarias), fármacos (penicilina, ácido aminosalicílico, hidralazina, nitrofurantoína, clorpropamida, sulfonamidas), sensibilizadores químicos (p. ej., carbonilo de níquel inhalado en forma de vapor) y hongos (p. ej., Aspergilus fumigatus, que produce aspergilosis broncopulmonar alérgica; v. más adelante). La mayor parte de las neumonías eosinofílicas, sin embargo, son de etiología desconocida, aunque se sospecha un mecanismo de hipersensibilidad. La eosinofilia sugiere un mecanismo de hipersensibilidad de tipo I, mientras que otras características del síndrome (vasculitis, infiltración por células redondas) sugieren reacciones de tipo III y posiblemente de tipo IV.

Las neumonías eosinofílicas (v. tabla 76-3) se suelen asociar con asma bronquial. Las formas asociadas con asma y las de etiología desconocida se pueden clasificar en tres grupos generales: asma bronquial extrínseco con síndrome IPE, que con frecuencia es una aspergilosis broncopulmonar alérgica; asma bronquial intrínseco con síndrome IPE (neumonía eosinofílica crónica), con frecuentes infiltrados periféricos característicos en la radiografía de tórax, y granulomatosis alérgica (síndrome de Churg-Strauss), una variedad de poliarteritis nodosa con predilección por los pulmones (síndrome de Löffler), se pueden asociar en ocasiones con un asma leve.

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Entre las neumonías eosinofílicas no asociadas con asma se encuentran la neumonía eosinofílica aguda, el síndrome mialgia-eosinofilia y el síndrome hipereosinofílico. La neumonía eosinofílica aguda, una entidad definida de etiología desconocida, produce fiebre, hipoxemia grave, infiltrados pulmonares difusos y presencia de 25% de eosinófilos en el lavado broncoalveolar; este proceso se resuelve con rapidez y por completo con el tratamiento esteroideo. El síndrome mialgia-eosinofilia se asocia con la ingesta de grandes dosis de l-triptófano contaminado en la dieta. En ocasiones se producen infiltrados pulmonares además de las características esperadas de mialgia, debilidad muscular, exantema cutáneo e induración de las partes blandas que recuerda a la esclodermia. Los criterios diagnósticos de síndrome hipereosinofílico son eosinofilia persistente 1.500 eosinófilos/mm3 durante más de 6 meses, ausencia de evidencias de otras causas conocidas de eosinofilia y afectación sistémica del corazón, el bazo, el hígado, el SNC y los pulmones. Se suele producir afectación cardíaca, siendo frecuentes la anemia, la pérdida de peso y la fiebre. Con frecuencia se produce también enfermedad tromboembólica, más arterial que venosa.

Es característico que los alvéolos se rellenen de eosinófilos y de células mononucleares grandes y los septos estén infiltrados por eosinófilos, células plasmáticas y células mononucleares grandes y pequeñas. También se observa ocupación bronquiolar por tapones de moco e infiltraciones vasculares.

Síntomas y signos

Los signos y los síntomas pueden ser leves o amenazar la vida. El síndrome de Löffler se caracteriza por fiebre de poca intensidad, escasos o nulos síntomas respiratorios y recuperación rápida. Otras formas del síndrome IPE pueden producir fiebre y síntomas de asma bronquial, como tos, sibilancias y disnea de reposo. Sin tratamiento, la neumonía eosinofílica crónica suele ser progresiva y compromete la vida, igual que la neumonía eosinofílica aguda. La marcada eosinofilia en sangre (entre 20 y 40% e incluso mucho mayor) suele resultar sorprendente. La radiografía de tórax muestra unos infiltrados de aparición y desaparición rápida en varios lóbulos (infiltrados migratorios).

Diagnóstico

Se deben descartar las infecciones por helmintos, en función de la procedencia geográfica del paciente. En el esputo se pueden reconocer parásitos y A. fumigatus. Se deben valorar los antecedentes de ingesta farmacológica. En el diagnóstico diferencial se incluyen la tbc, la sarcoidosis, la enfermedad de Hodgkin y otros procesos linfoproliferativos, el granuloma eosinófilo pulmonar, la neumonitis intersticial descamativa y las enfermedades del colágeno. La neumonitis por hipersensibilidad y la granulomatosis de Wegener no se suelen asociar con eosinofilia.

Tratamiento

La enfermedad puede ser autolimitada y benigna y no requerir tratamiento. Si los síntomas son de suficiente gravedad, el tratamiento con esteroides (p. ej., prednisona igual que en la neumonitis por hipersensibilidad, v. más atrás) consigue resultados espectaculares, hasta el punto que en la neumonía eosinofílica aguda y en la neumonía eosinofílica crónica idiopática puede salvar la vida. Cuando se produce asma bronquial, está indicado el tratamiento habitual para el mismo (v. Asma, cap. 68). En caso de infecciones por helmintos, se deben emplear los vermífugos adecuados (v. cap. 161).

ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA


Reacción alérgica contra Aspergillus fumigatus, que se produce en pacientes asmáticos como una neumonía eosinofílica.

Otros gérmenes menos frecuentes, como Penicillium, Candida, Curvularia o Helminthosporium spp., pueden producir síndromes idénticos, que se denominan de forma más precisa micosis broncopulmonares alérgicas.

Etiología y patogenia

El crecimiento de A. fumigatus en la luz bronquial induce una respuesta alérgica en las vías aéreas y el parénquima, en cuya patogenia parecen implicadas las reacciones de hipersensibilidad de los tipos I y III (y posiblemente de tipo IV). Esta forma de aspergilosis no es invasiva.

Los alvéolos afectados se rellenan de eosinófilos. Se puede presentar una neumonitis granulomatosa intersticial, con infiltración peribronquial y de los septos alveolares por células plasmáticas, mononucleares y numerosos eosinófilos. Se puede producir un incremento en la cantidad de células caliciformes y de las glándulas mucosecretoras bronquiales. En casos avanzados se desarrollan bronquiectasias proximales. La fibrosis puede producir una obstrucción grave e irreversible de la vía aérea.

Síntomas y signos

El paciente suele presentar una exacerbación del asma bronquial y puede referir fiebre intermitente de poca intensidad y síntomas sistémicos. En la exploración torácica se reconocen signos de obstrucción aérea (prolongación de la espiración y sibilancias).

Las radiografías seriadas de tórax muestran sombras transitorias que migran de un lóbulo a otro. Los tapones de moco pueden producir atelectasias. La TC puede detectar las bronquiectasias, que suelen afectar a la porción proximal de las vías aéreas. No se deben realizar broncografías. El estudio del esputo puede demostrar pequeños tapones o copos amarillentos o parduzcos que contienen micelios de A. fumigatus, espirales de Curschmann (cilindros mucosos), cristales de Charcot-Leyden (cuerpos eosinófilos elongados formados por gránulos eosinófilos), moco y eosinófilos. Todos estos hallazgos, excepto los micelios, se producen también en el esputo de los asmáticos. Los cultivos de esputo pueden ser positivos para Aspergillus, pero de forma inconstante; en algunas ocasiones puede resultar difícil demostrar la presencia de hongos. Las pruebas de función pulmonar muestran un patrón obstructivo con disminución de los flujos. La eosinofilia en sangre suele ser 1.000/ml y los niveles de IgE total y del anticuerpo IgE específico contra A. fumigatus pueden ser muy elevados. Las pruebas serológicas suelen detectar anticuerpos precipitantes contra A. fumigatus. Las pruebas cutáneas con antígeno de Aspergillus pueden producir una reacción positiva bifásica con una reacción evanescente inmediata de tipo I, seguida de una reacción tardía (eritema, edema y dolor máximo a las 6 a 8 h). Se desconoce el significado de esta reacción tardía, aunque se considera tanto innecesaria como insuficiente para el diagnóstico.

Diagnóstico

Las características diagnósticas incluyen el asma extrínseco (atópico o alérgico), en general de larga evolución, los infiltrados pulmonares, la eosinofilia en sangre y esputo y la hipersensibilidad frente a Aspergillus u otros hongos importantes, como se demuestra por una reacción cutánea evanescente, presencia de anticuerpos precipitantes en suero y niveles elevados de IgE total y específica. La presencia de estas características (v. tabla 76-4) hace que el diagnóstico sea muy probable.

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Las características de presentación recuerdan a las del asma no complicado y pueden parecerse a las de una granulomatosis alérgica y otras neumonías eosinofílicas crónicas. En las neumonitis por hipersensibilidad las alteraciones siguen un patrón restrictivo, más que obstructivo y la eosinofilia es poco frecuente.

La aspergilosis invasiva (v. Aspergilosis, cap.158) se suele producir como una neumonía oportunista en los pacientes inmunodeprimidos. Los aspergilomas se producen sobre una cavidad antigua (tbc) o, en menos casos, en pacientes con espondilitis reumatoidea por colonización de los espacios aéreos de los lóbulos superiores.

Tratamiento

Como A. fumigatus es ubicuo, resulta difícil evitarlo. El tratamiento con esteroides y otros fármacos antiasmáticos (teofilina, simpaticomiméticos) suele resultar eficaz para permitir la expectoración de los tapones de moco y el Aspergillus en ellos. Resulta apropiada la prednisona, igual que en la neumonitis por hipersensibilidad (v. más atrás), aunque pueden ser necesarias dosis de 7,5 a 15 mg/d para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo y para poder prevenir la enfermedad irreversible y progresiva. La tasa de éxitos para el tratamiento de mantenimiento con esteroides inhalados no ha sido establecida. No se recomienda la inmunoterapia ni el tratamiento con fármacos fungicidas ni fungistáticos. La hiposensibilización con extractos de A. fumigatus está contraindicada porque produce reacciones locales preocupantes y puede agravar los síntomas.

Un signo de que el tratamiento está teniendo éxito y de que el pronóstico es favorable es una disminución mantenida de la IgE sérica. Se deben realizar periódicamente espirometrías y radiografías de tórax porque la enfermedad puede progresar sin evidencia clínica sintomática.